Universidad de Los Andes

Facultad de Farmacia y Bioanálisis

Departamento de Farmacia Galénica
Cátedra de Galénica

AGENTES
ESTABILIZADORES

Prof. Sara A. Pasquale de C.

 Propiedades fundamentales de
un medicamento

 Estabilidad

 Seguridad

 Eficacia
 Estabilidad

 Se define como la capacidad de una

formulación particular, en un sistema de
envase/cierre específico, para
mantenerse dentro de sus
especificaciones físicas, químicas,
microbiológicas, terapéuticas y
toxicológicas.
 Factores que afectan la
estabilidad de un medicamento

 Inestabilidad de los principios activos.

 Incompatibilidades entre los principios
activos y/o excipientes.
 Proceso de fabricación.
 Forma de dosificación.
 Sistema de envase-revestimiento-cierre.
 Factores que afectan la
estabilidad de un medicamento
 Condiciones ambientales:
• Calor: aumenta la velocidad de las alteraciones
químicas.
• Aire: favorece la oxidación y la pérdida de
esencias y otros productos volátiles.
• Humedad: tiene acción hidrolizante, favorece
otras reacciones como la oxidación y propicia el
desarrollo de microorganismos.
• Luz: puede producir oxidación y acelera otras
reacciones químicas.
 Sustancias Estabilizantes
 Sustancias desprovistas de actividad
terapéutica capaces de evitar
modificaciones biológicas o
fisicoquímicas que darían lugar a la
alteración del medicamento.
• Conservadores
• Antioxidantes
• Sinergistas
• Secuestrantes.
 Conservadores
 Son sustancias que se añaden a las
formas farmacéuticas no estériles con la
finalidad de evitar o inhibir su
degradación por acción de los
microorganismos que pueden
introducirse de modo inadvertido durante
o después del proceso de manufactura.
• Bactericidas o fungicidas
• Bacteriostáticos o fungistáticos
Características del conservador ideal

 Eficaz a concentraciones bajas (no tóxicas) contra

una amplia variedad de organismos (bacterias,
hongos y levaduras).
 De naturaleza química estable en condiciones
normales de uso y en un intervalo amplio de pH y
temperatura.
 Soluble a la concentración requerida en el vehículo
utilizado.
 Compatible con gran número de principios activos y
agentes auxiliares.
Características del conservador ideal

 Libre de olor, sabor, color o picor desagradables.

 No tóxico ni irritante a la concentración requerida.
 Costo razonable.
 No reactivo (no se adsorbe, penetra o interactúa)
con los envases o las tapas.
 Consideraciones importantes
sobre el uso de conservadores
 No utilizarse como sustituto de las BPM o para
reducir poblaciones microbianas viables de un
producto, ni para controlar la carga microbiana
previa a la esterilización.
 Deben agregarse a productos estériles envasados
en recipientes multidosis para inhibir el crecimiento
de m.o. que podrían ser introducidos en la
extracción de dosis individuales.
 Deben agregarse a todas las preparaciones que
contengan agua.
 Consideraciones importantes
sobre el uso de conservadores
 Los fluidoterápicos no deben llevar
conservadores. Deben elaborarse en
condiciones de esterilidad.
 No se utilizan conservadores si el producto se
preparó en condiciones de esterilidad y se va a
utilizar de inmediato o se acondicionó en un
envase unidosis.
 Los productos que no contienen agua no
requieren conservadores, pero hay
excepciones (ungüentos oftálmicos).
¿Cuándo no es necesario añadir
un conservador?
 El preparado se va a utilizar de inmediato
(aplicación de técnicas apropiadas)
 Ausencia de agua. Las excepciones a esta
regla incluyen los ungüentos oftálmicos y las
inyecciones no acuosas.
 El pH del medio es menor a 3 o mayor a 9.
 La formulación ya contiene un componente
que posee propiedades antimicrobianas.
 Contraindicaciones de los
conservadores
 Recién nacidos.
 Soluciones oftálmicas para uso en
cirugía o para inyección intraocular.
 Productos parenterales de gran
volumen.
 Opciones cuando los conservadores
están contraindicados

 Preparar una sola dosis y utilizarla de

inmediato.
 Preparar una cantidad limitada para
utilizarla en un período corto, almacenar
en refrigeración y rotular con una fecha
de caducidad corta.
 Clasificación de los
conservadores
 Uso oral
• Alcohol y glicoles
• Alcohol etílico. C. E. aproximada: 5 - 10%.
• Propilenglicol. C. E.: 10%. En [ ] del 2 - 5%
potencia a otros conservadores (nipagín y nipasol)
• Glicerina. C. E.: mayor al 50 %.
• Alcohol bencílico. Soluble en agua, alcohol y
aceite. Concentración efectiva: 1 a 2 %. No se
utiliza por su sabor picante y quemante. Se utiliza
en productos parenterales (tiene propiedades
anestésicas locales).
 Clasificación de los
conservadores
• Ácidos orgánicos
• Ácido benzoico. Soluble en alcohol y aceites. C. E.: 0,1 -
0,3%.
• Benzoato de sodio / Benzoato de potasio. Soluble en
agua y alcohol. Son ineficaces a pH > 5. Su efectividad
se reduce por los surfactantes no aniónicos.
• Ácido sórbico. Soluble en alcohol y propilenglicol. C.E.:
0,05 - 0,2 %.
• Sorbato de potasio / Sorbato de sodio. Soluble en agua
y alcohol. Inactivo a pH > 6. Se utiliza en alimentos.
Provoca irritación de la piel en productos tópicos.
 Clasificación de los
conservadores
• Ésteres del ácido p-hidroxibenzoico (parabenos):
• Metilparabeno. Soluble en agua caliente, glicerina.
C.E.: 0,05 - 0,25%. Debe combinarse con
propilparabeno. Actividad en un amplio rango de pH. Se
disuelve y potencia en propilenglicol.
• Propilparabeno. Soluble en agua caliente y alcohol.
C.E.: 0,02 - 0,04%. En parenterales máximo 0,035%.
Debe usarse combinado con metilparabeno
(sinergismo). La combinación más frecuente es 0,18%
metilparabeno y 0,02% propilparabeno. Se utilizan
también en productos tópicos, oftálmicos y parenterales.
 Clasificación de los
conservadores
 Uso tópico
• Alcoholes y glicoles:
• Alcohol etílico.
• Alcohol isopropílico. C.E.: igual al etanol.
• Propilenglicol.
• Glicerina.
• Alcohol bencílico
 Clasificación de los
conservadores
• Ácidos orgánicos
• Ácido benzoico.
• Ácido sórbico.
• Esteres del ácido p-hidroxibenzoico
(Parabenos)
 Clasificación de los
conservadores
• Derivados mercúricos orgánicos
• Acetato fenilmercúrico. C. E. en tópicos 0,002 - 0,01%,
en oftálmicos 0,002 - 0,004%.
• Nitrato fenilmercúrico. Fotosensible. C. E. en tópicos
0,002 - 0,01%, en oftálmicos 0,002 - 0,004%. Se utiliza
en productos parenterales, oculares y nasales.
• Timerosal. Fotosensible. Soluble en agua y alcohol. C.
E.: 0,001 - 0,04%. Precipita en soluciones ácidas. Su
actividad se reduce por el metabisulfito sódico y el
EDTA. Puede adsorberse a los plásticos.
 Clasificación de los
conservadores
• Sales de amonio cuaternario
• Cloruro de benzalconio. Soluble en agua y
alcohol. C.E.: 0,004 - 0,02%. Se potencia con 0,1
% de EDTA.
• Cloruro de bencetonio. Soluble en agua y
alcohol. C. E.: 0,01 - 0,02%.
• Cloruro de cetilpiridinio. Soluble en agua y
alcohol. C. E.: 0,01 - 0,02%. Inactivado por la
metilcelulosa.
 Clasificación de los
conservadores
Agente conservador Concentración Solubilidad
Agua hirviendo, alcohol y
Nipagín 0,18 %
aceites
Agua hirviendo, alcohol y
Nipasol 0,02 %
aceites
Benzoato de sodio 0,1 – 0,5 % Agua
Ácido benzóico 0,1 – 0,15 % Alcohol
Sorbato sódico 0,1 – 0,15 % Agua
Alcohol bencílico 2,0 % Agua, alcohol y aceites
Clorbutanol 0,3 – 0,6 % Agua, alcohol y glicerina
Cresol 0,3 – 0,4 % Agua, alcohol y glicerina
Timol 1,0 % Agua y alcohol
Resorcinol 0,5 % Agua y alcohol
Fenol 0,3 – 0, 5 % Agua y alcohol
Phenoxetol 1% Agua y alcohol
 Inactivación de algunos
conservadores
Agente inactivador % Activo de Nipagin % Activo de Nipasol
([ ] > 2%)
Gelatina 92 89

Metilcelulosa 91 87

Polietilenglicol 400 84 81

Polivinilpirrolidona (PVP) 78 64

Tween 20 42 14

Tween 80 42 10
 Antioxidantes

 Son sustancias que se agregan a los

productos farmacéuticos con la finalidad
de evitar o inhibir los procesos
oxidativos. Se utilizan en productos
líquidos, semisólidos y raramente en los
sólidos que contienen sustancias
fácilmente oxidables.
 Oxidación
 Reacción de una molécula con el O2,
ocasionando una transformación química que
trae como consecuencia cambios de olor, color
y sabor en el preparado, enranciamiento (en
grasas), irritación cutánea al aplicar la
formulación en la piel y, en algunos casos,
pérdida de la actividad farmacológica.

 Factores pro-oxidantes: calor, luz, humedad,

pH, radiaciones, metales y microorganismos.
Formas de evitar la oxidación de
una formulación
 Antioxidantes
 Envasado en frascos opacos o de color
ambar.
 Etiquetas grandes.
 Cajas de cartón para el almacenamiento
secundario.
 Eliminación del oxígeno utilizando
burbujeo con nitrógeno antes de tapar el
frasco.
 Mecanismos de acción de los
antioxidantes
 Se oxidan con más facilidad que los
fármacos que van a proteger (Ej.
Sulfitos, ácido ascórbico,
monotioglicerol)
 Donan un átomo de hidrógeno o un
electrón (Antioxidantes para sistemas
oleosos)
 Son agentes reductores (Ácido
ascórbico, tiosulfato sódico)
 Características del agente
antioxidante ideal
 Eficaz a una concentración baja no tóxica.
 Estable y activo en condiciones normales de uso, dentro
de un amplio intervalo de pH y temperatura.
 Soluble a la concentración requerida.
 Compatible con una amplia variedad de medicamentos y
agentes coadyuvantes.
 Libre de olor, sabor o picor desagradables.
 Incoloro tanto en la forma original como en la oxidada.
 Inocuo y no sensibilizador a la concentración requerida.
 Precio razonable.
 No reactivo (no se adsorbe, penetra o interactúa) con los
recipientes o tapas.
 Clasificación de los
antioxidantes
 Solubles en agua
• Ácido ascórbico. Se oscurece de modo
gradual con la luz. Sabor amargo, ácido.
Soluble en agua, alcohol y propilenglicol;
insoluble en aceite. C.E.: 0,01 a 0,04%
• Bisulfito de sodio. Sabor desagradable.
Inestable en el aire. Soluble en agua. C.E.:
0,1%. Debe declararse en la etiqueta porque
puede provocar reacciones alérgicas.
 Clasificación de los
antioxidantes
• Metabisulfito de sodio. Olor a azufre, sabor ácido y
salino. Se oxida con el aire y la humedad. Es más
estable que el bisulfito. Soluble en agua y glicerina.
C.E.: 0,02 a 0,1%. Debe declararse en la etiqueta
porque puede provocar reacciones alérgicas.
• Tiosulfato de sodio. Soluble en agua, insoluble en
alcohol. C.E.: 0,05%.
• Sulfoxilato de formaldehido sódico. Olor a ajo. Soluble
en agua. C.E.: 0,005 a 0,5%.
• Ácido Nordihidroguayarético (NDGA). Soluble en
alcohol y agua caliente. C.E.: 0,005 a 0,02%.
 Clasificación de los
antioxidantes
 Solubles en aceites
• Palmitato de ascorbilo. Soluble en aceites
vegetales y en alcohol. C.E.: 0,01 a 0,2%.
• Butilhidroxianisol (BHA). Insoluble en agua,
soluble en alcohol, propilenglicol, grasas y
aceites. C.E.: 0,005 a 0,02%
• Butilhidroxitolueno (BHT). Insoluble en agua,
glicerina y propilenglicol. Soluble en alcohol,
aceites y grasas. C.E.: 0,01 a 0,02%.
 Clasificación de los
antioxidantes
• Galato de propilo. Inestable a temperaturas
altas. Soluble en alcohol, propilenglicol y
aceite. C.E.: 0,005 a 0,15%
• Galato de etilo. Soluble en aceites. C.E.: 0,01
a 0,2%
• Alfa-tocoferol (Vitamina E). Insoluble en agua,
soluble en alcohol, miscible con aceites
vegetales. C.E.: 0,01 a 0,1%.
 Clasificación de los
antioxidantes
Agente antioxidante Concentración Solubilidad
Ácido Ascórbico 0,01 – 0,04% Agua fría
Butilhidroxitolueno (BHT) 0,01 – 0,02% Alcohol y aceites
Butilhidroxianisol (BHA) 0,005-0,02% Alcohol y aceites
Ácido Nordihidroguayarético 0,005-0,02% Agua caliente y
(NDGA) alcohol
Galato de etilo 0,01-0,2% Aceites
Galato de propilo 0,01-0,2% Aceites
Alfa-tocoferol (Vitamina E) 0,03% Alcohol y aceites
Bisulfito de sodio 0,05-0,1% Agua
 SECUESTRANTES
 Son compuestos orgánicos capaces de formar
complejos con iones metálicos, por medio de
lo cual detienen la actividad catalítica de
dichos iones en el proceso de oxidación.
 Se agregan a las preparaciones en las que
está presente algún componente que puede
reaccionar con iones metálicos y alterar su
efecto.
 Se conocen como agentes quelantes debido a
que tienen la propiedad de formar un complejo
o quelato soluble con el metal evitando que
este altere la preparación.
 Mecanismo de acción de los
secuestrantes
 Los quelantes inhiben la oxidación al
formar complejos con iones metálicos
(Fe, Cu, Co, Ni y Mn) que actúan como
catalizadores de algunas reacciones de
oxidación.
 Secuestrantes más utilizados
 Ácido etilendiaminotetracético (EDTA), Edetato
disódico y Edetato disódico de calcio. Sabor
ácido. Soluble en agua. C.E.: 0,01 a 0,1%.
 Ácido cítrico. Soluble en agua y alcohol. C.E.:
0,005 a 2 %. Se utiliza también en solución
para ajustar el pH.
 Ácido tartárico. Soluble en agua, alcohol y
glicerina. C.E.: variable. Se utiliza también
para ajustar el pH.
 Butilhidroxitolueno (BHT). Soluble en aceite y
alcohol. C.E.: 0,05-0,1%
 Secuestrantes más utilizados
Agente secuestrante Concentración Solubilidad

Ácido etilendiaminotetracético (EDTA) 0,01-0,075% Agua fría

Butilhidroxitolueno (BHT) 0.05-0,1% Aceite y alcohol

Ácido cítrico 0,005-0,01% Agua y alcohol

Ácido tartárico 0,01-0,02% Agua y alcohol

 SINERGISTAS
 Son sustancias que se utilizan en las
preparaciones farmacéuticas y
cosméticas con la finalidad de potenciar
o reforzar la acción de alguno de sus
componentes.

 Principios activos, estabilizantes y

correctivos.
 SINERGISTAS
 Cafeína + Analgésicos.
 Benzoato de sodio + Expectorantes.
 Nipagín + Nipasol.
 Antioxidantes + Sustancias
regeneradoras.
 Sacarina + Ciclamato de sodio.