Izvorni kod stranice Morfin

{{Drugbox
| verifiedrevid = 477170110
| IUPAC_name = (5α,6α)-7,8-didehidro-4,5-epoksi-17-metilmorfinan-3,6-diol
| image = Morphin - Morphine.svg
| width = 200
| image2 = Morphine-from-xtal-3D-balls.png
| width2 =

<!--Clinical data-->
| tradename = Mskontin, Oramorf
| Drugs.com = {{drugs.com|monograph|morphine-sulfate}}
| pregnancy_AU = C
| pregnancy_US = C
| legal_AU = S8
| legal_CA = Schedule I
| legal_US = Schedule II
| dependency_liability = Visoko
| routes_of_administration = [[Inhalacija]] ([[pušenje]]), [[usna duplja|oralno]], [[Anus|rektalno]], [[supkutano tkivo|supkutano]], [[Intramuskularna injekcija|intramaskularno]], [[Intravenozna terapija|intravenozno]]

<!--Pharmacokinetic data-->
| bioavailability = 20-40% (oralno), 36-71% (rektalno),<ref>{{cite journal |author = Jonsson Torsten, Christian Broen Christensen, Henrik Jordening, Carsten Frølund |title=The Bioavailability of Rectally Administered Morphine|journal=Basic and Clinical Pharmacology & Toxicology |year=1988 |month=April |volume=62 |issue=4 |pages=203-205 |doi=10.1111/j.1600-0773.1988.tb01872.x|url=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1600-0773.1988.tb01872.x/abstract|accessdate = 2012-04-12}}</ref> 100% (IV/IM)
| protein_bound = 30–40%
| metabolism = [[jetra|Hepatički]] 90%
| elimination_half-life = 2–3 sata
| excretion = Renalno 90%, bilijarno 10%

<!--Identifiers-->
| CASNo_Ref = {{cascite|correct|CAS}}
| CAS_number_Ref = {{cascite|correct|??}}
| CAS_number = 57-27-2
| CAS_supplemental = <br />64-31-3 (neutralni sulfat),<br />52-26-6 (hidrohlorid)
| ATC_prefix = N02
| ATC_suffix = AA01
| ChEBI_Ref = {{ebicite|correct|EBI}}
| ChEBI = 17303
| PubChem = 5288826
| IUPHAR_ligand = 1627
| DrugBank_Ref = {{drugbankcite|correct|drugbank}}
| DrugBank = DB00295
| ChemSpiderID_Ref = {{chemspidercite|correct|chemspider}}
| ChemSpiderID = 4450907
| UNII_Ref = {{fdacite|correct|FDA}}
| UNII = 76I7G6D29C
| KEGG_Ref = {{keggcite|correct|kegg}}
| KEGG = D08233
| ChEMBL_Ref = {{ebicite|correct|EBI}}
| ChEMBL = 70

<!--Chemical data-->
| C=17 | H=19 | N=1 | O=3 
| molecular_weight = 285.34
| smiles = CN1CC[C@]23c4c5ccc(c4O[C@H]2[C@H](C=C[C@H]3[C@H]1C5)O)O
| InChI = 1/C17H19NO3/c1-18-7-6-17-10-3-5-13(20)16(17)21-15-12(19)4-2-9(14(15)17)8-11(10)18/h2-5,10-11,13,16,19-20H,6-8H2,1H3/t10-,11+,13-,16-,17-/m0/s1
| StdInChI_Ref = {{stdinchicite|correct|chemspider}}
| StdInChI = 1S/C17H19NO3/c1-18-7-6-17-10-3-5-13(20)16(17)21-15-12(19)4-2-9(14(15)17)8-11(10)18/h2-5,10-11,13,16,19-20H,6-8H2,1H3/t10-,11+,13-,16-,17-/m0/s1
| StdInChIKey_Ref = {{stdinchicite|correct|chemspider}}
| StdInChIKey = BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N
| solubility = HCl & sump.: 60
}}
'''Morfin''' (ranije i '''morfijum''') je prirodni [[alkaloid]] koji se dobija iz [[opijum]]a. Ime je dobio po [[grčka mitologija|grčkom bogu]] [[san|sna]] [[Morfej]]u. U medicini se koristi zbog snažnog [[analgetik|analgetičkog]] dejstva. Zbog opasnosti od [[zavisnost]]i, koristi se retko, samo kod najtežih [[bol]]ova. Predmet je zloupotrebe a predstavlja i polaznu sirovinu za dobijanje polisintetskih opijata, pre svega [[heroin]]a.

== Istorija ==
[[Mak]] se koristio još u [[neolit]]u u [[religija|religiozne]] i medicinske svrhe. U [[stari vijek|starom veku]] su [[Antička Grčka|Grci]] i [[Asirija|Asirci]] znali za [[opijum]], ali i ''opos'' – sok dobijen ceđenjem cele biljke i ''mekonijum'' – vodeni [[dekokt]] (čaj) od cele biljke. U [[Narodna Republika Kina|Kini]] je opijum prvu primenu imao u terapiji [[proljev|dijareje]], a tek kasnije i [[bol]]a. U Kini je bilo jako rasprostranjeno i [[pušenje]] opijuma kao vid zloupotrebe<ref name="fgnz">Kovačević, dr Nada, ''Osnovi farmakognozije'', Beograd, 2000.</ref>.

Morfin je prvi alkaloid izolovan u čistom stanju ([[Fridrih Šertirner]], [[1804]]), a sintetisan je 1952<ref name="mokranjac">Mokranjac, dr Momčilo St., ''Toksikološka hemija'', Beograd, 2001.</ref>. Količina morfina u opijumu varira od 3% do 23%.

== Dobijanje ==
[[Datoteka:Papaver somniferum field in France.jpg|thumb|left|200px|Polje maka]]
Morfin se, zajedno sa drugim alkaloidima, nalazi u maku (''Papaver somniferum''), i to u svim delovima biljke osim [[sjeme|semena]], ali se za dobijanje opijuma koristi samo jedan varijetet – ''P. somniferum'' var. ''album'' (tzv. opijumski mak). Kada biljka uđe u fazu opijumske zrelosti, [[čahura|čaure]] se zasecaju i iz njih curi mlečnobeli sok koji se na vazduhu zgusne, očvrsne i dobije mrko-crvenu boju. Ovim nastaje sirovi opijum (''Opium crudum''), koji sadrži najmanje 10% morfina i 2% [[kodein]]a. Standardizacijom na 9,8-10,2% morfina dobija se ''Opium titratum''<ref name="fgnz" />.

Zbog moguće zloupotrebe, danas se ređe koristi opijum, a opijumski alkaloidi se najjčešće dobijaju [[ekstrakcija|ekstrakcijom]] iz suvih čaura maka nakon odvajanja semena. Moguća je i ekstrakcija iz zelenog dela biljke, ali se ovako prikupljena sirovina mora, zbog nestabilnosti, brzo osušiti, a tek onda se pribegava ekstrakciji<ref name="fgnz" />.

Svetske potrebe za morfinanima (morfin, [[tebain]] i kodein) iznose oko 190 [[tona]] godišnje, ali 80% ove količine predstavlja kodein<ref name="fgnz" />.

== Farmakologija ==
[[Datoteka:Morphine-3D-balls.png|thumb|Molekula morfina]]
U organizmu postoje 3 tipa opioidnih receptora: 
* OP<sub>1</sub> (ranije ''δ'') – nalaze se u [[Centralni nervni sistem|CNSu]], i imaju ulogu u analgeziji, pokretnosti [[sistem organa za varenje|gastrointestinalnog trakta]], raspoloženju, ponašanju i regulaciji [[cirkulatorni sistem|kardiovaskularnog sistema]]. Stimulacijom ovih receptora postiže se analgezija, usporava motilitet GITa, menja raspoloženje i ponašanje. Fiziološki se za OP<sub>1</sub> receptore vezuju [[enkefalini]].
* OP<sub>2</sub> (ranije ''ϰ'') – nalaze se pre svega u kori [[Centralni nervni sistem#Prednji ili veliki mozak (telencephalon)|velikog mozga]] i učestvuju u prenošenju signala za bol, regulisanju mokrenja i ishrane. Stimulacijom ovog tipa receptora dolazi do sprečavanja provođenja signala za bol, i poremećaja u mokrenju i ishrani. Fiziološki se za OP<sub>2</sub> receptore vezuju [[dinorfini]].
* OP<sub>3</sub> (ranije ''μ'') – raspoređeni duž celog [[moždano stablo|moždanog stabla]], sa ulogom u regulaciji bola, disanja, krvotoka, peristaltike creva, raspoloženja, lučenja hormona i imunih funkcija. Fiziološki se za OP<sub>3</sub> receptore vezuju [[endomorfini]].

Morfin deluje na sva tri tipa receptora, ali svoja farmakološka dejstva ostvaruje pre svega preko OP<sub>3</sub>. Glavna mesta delovanja morfina su centralni nervni sistem i gastrointestinalni trakt.
* '''''Centralni nervni sistem''''' – morfin u nekim delovima CNSa deluje depresivno, a u drugima ekscitatorno:
** '''Analgezija''' je najvažniji terapijski efekat morfina. Morfin je u stanju da ublaži i najjače bolove ([[srčani udar|infarkt miokarda]], terminalne faze raka, prostrelne rane, opekotine, traume), i deluje kao specifični antagonista bola. To znači da se toksični efekti morfina (uključujući i zavisnost) ne ispoljavaju sve dok ima bola, ali ako bol naglo prestane mogu se javiti simptomi akutnog trovanja morfinom<ref name="mokranjac" /><ref name="flog" />. Ne menjajući prag za ostala čula, morfin ublažava bol preko najmanje tri faktora:
*** ''promenom emocionalne reakcije prema bolu'', verovatno najznačajnijim pojedinačnim efektom u otklanjanju postojećeg bola. Morfin pre svega deluje na doživljaj bola, uklanjajući panične reakcije i osećaj straha.
*** ''povišenjem praga osetljivosti bola'', što je značajno ako se morfin primeni pre nastanka bola (npr. pred operaciju).
*** ''sedacijom'', tokom koje se povećava i prag draži. U odgovarajućim uslovima, morfin može izazvati i san.
** '''Promene ponašanja''' se javljaju kako kod zavisnika i pacijenata sa bolom, tako i kod zdravih ljudi. Međutim, dok kod zavisnika (i bolesnika) izaziva [[euforija|euforiju]], kod zdravih ljudi izaziva [[disforija|disforiju]]. Kod životinja morfin najčešće izaziva nadraženost (mačka, konj, goveče, svinja).
** '''Mučnina''' se javlja zbog stimulacije [[hemioreceptorna zona|hemioreceptorne zone]] i [[dopamin]]skih receptora u [[produžena moždina|produženoj moždini]].
** Morfin, kao i svi opijati, snažno inhibira '''refleks kašlja'''.
* '''''Gastrointestinalni trakt''''' – morfin smanjuje pokretljivost creva, ali i povećava tonus glatkih mišića, čime izaziva opstipaciju. Zbog povećanja tonusa mišića žučnih i mokraćnih puteva, morfin nije dobro sredstvo za otklanjanje žučnih i bubrežnin kolika (osim ako se primenjuje zajedno sa spazmoliticima).
* '''''Ostala dejstva'''''
** '''Mioza''' se javlja kao posledica aktivacije OP<sub>3</sub> receptora i predstavljaju značajnu karakteristiku za prepoznavanje trovanja opioidima, uključujući i morfinomaniju.
** '''[[Hipotenzija]]''', '''[[bronhokonstrikcija]]''' i drugi efekti se javljaju samo posle unošenja velikih doza morfina i nisu od značaja, tako da se morfin može davati i kod srčanih oboljenja, uključujući infarkt miokarda

=== Indikacije ===
Glavna terapijska indikacija za primenu morfina je bol. Mada morfin nema neželjenih dejstava niti izaziva zavisnost ako se primenjuje u dozama koje nisu veće od potrebnih za suzbijanje bola, primena morfina se izbegava zbog mogućih zloupotreba. Zato se morfin koristi samo kod najjačih bolova, gde primena drugih [[analgetik]]a nije dovoljna: kod teških postoperativnih bolova, akutnog infarkta miokarda, opekotina, teških fraktura i terminalnih stadijuma [[rak (bolest)|malignih oboljenja]]<ref name="flog" /><ref name="vodic" />.

Morfin se može koristiti i pre operacije, za umirenje pacijenta i sprečavanje bolova; a po potrebi se može davati i tokom operacije (intratekalno ili epiduralno).

Kod [[Akutni edem pluća|akutnog edema pluća]] mehanizam delovanja morfina nije do kraja objašnjen, ali se pretpostavlja da uključuje smanjenje osećaja [[dispeja|otežanog disanja]], smanjuje [[anksioznost]], kao i prethodno i naknadno [[opterećenje srca]].

Morfin se može koristiti za ublažavanje upornog [[kašalj|kašlja]] i zaustavljanje dijareje, ali se danas ne koristi u ovu svrhu. Za otklanjanje suvog kašlja je zamenjen [[antitusici]]ma, a dijareja se leči otklanjanjem uzroka (kauzalno).

=== Neželjena dejstva ===
Neželjena dejstva morfina se, kao i željena, javljaju usled stimulacije OP<sub>3</sub> receptora . Obuhvataju depresiju disanja, [[opstipacija|opstipaciju]], zadržavanje mokraće, povećanje pritiska u [[žuč|žučnoj kesi]], a nekad i mučninu i povraćanje, [[mioza|miozu]], svrab. Duža primena morfina dovodi do tolerancije i zavisnosti (v. Toksikologija).

== Farmakokinetika ==
Morfin se, dobro [[resorpcija|resorbuje]] nakon oralne, supkutane, intramuskularne i nazalne primene. Nakon oralne primene se [[metabolizam prvog prolaza|intenzivno metaboliše u jetri]], pa do cirkulacije dolazi oko 1/4 unete doze<ref name="vodic">Grupa autora: Farmakoterapijski vodič 3 (glavni urednik Nenad Ugrešić), Beograd 2006.</ref>. Morfin slabije prolazi [[krvno-moždana barijera|krvno-moždanu barijeru]] nego [[heroin]], i u glavnom se raspodeljuje u [[pluća|plućima]], [[jetra|jetri]], [[bubreg|bubrezima]] i [[slezina|slezini]]. Kod dece krvno-moždana barijera nije dovoljno razvijena, pa su deca posebno osetljiva prema morfinu<ref name="flog">Vladislav Varagić, Milenko Milošević: ''Farmakologija'', Beograd 2001.</ref>.

U jetri se morfin prevodi u [[glukuronska kiselina|glukuronat]] i izlučuje najvćim delom preko bubrega, a manjim delom preko žuči. Oštećenja jetre mogu značajno smanjiti metabolizam morfina što dovodi do povećanja njegove koncentracije u krvi<ref name="flog" />. Morfin-6-glukuronid i sam ima analgetički efekat, što je od značaja kod hronične terapije ili poremećaja funkcije bubrega (kada je smanjeno izlučivanje ovog metabolita)<ref name="vodic" />.

== Toksikologija ==
=== Akutno trovanje ===
Upotrebljavan bez postojećeg bola, morfin deluje toksično. Kod osoba koje nisu koristile morfin, toksične su doze veće od 0,1 grama<ref name="mokranjac" /><ref name="flog" />. Deca su još osetljivija na morfin od odraslih, zbog nerazvijene krvno-moždane barijere.

Akutno trovanje može biti samuobilačko ili slučajno (kod predoziranja). Javlja se euforija, koju prati mučnina, žeđ, hipotenzija, hipotermija, halucinacije, mioza, nesavladiva potreba za snom, koma i smrt usled depresije centra za disanje. Smrt nastupa za 1-24 sata.

Kao specifičan [[protivotrov]] se koristi [[nalokson]]. Zbog kratkog poluživota naloksona, potrebno je ponavljati injekcije više puta, sve dok ne prođe dejstvo morfina. Uz nalokson, daje se i [[kiseonik]] i infuzije tečnosti.

=== Morfinomanija ===
Morfin izaziva opijumski tim [[zavisnost]]i, u kome su izražene sve tri karakteristike bolesti zavisnosti: psihička i fizička zavisnost i tolerancija. Do navikavanja dolazi već za 2-3 nedelje, a tolerancija je tolika da morfinomani mogu uneti i do 2 grama morfina bez opasnosti po život<ref name="mokranjac" />.

Tolerancija se javlja iz 2 razloga: zbog nishodne [[regulacija receptora|regulacije receptora]] i zbog ubrzanog [[metabolizam|metabolizma]] u jetri. Ubrzanje metabolizma se vidi i po tome što se kod ovisnika nalazi mala količina morfina u krvi i nakon uzimanja toksičnih doza. Tolerancija je unaksrna u odnosu na ostale opijate. Nishodna regulacija receptora je uzrok pojave fizičke zavisnosti, jer količina endogenih opioida (enkefalini, endorfini, endomorfini) više nije dovoljna za njihovu stimulaciju.

Glavni simptomi hroničnog trovanja morfinom su smanjenje lučenja telesnih tečnosti (osim znoja), gubitak apetita, poremećaj varenja, mioza; a kasnije dolazi i do pojave psihičkih simptoma – [[depresija]], aljkavost, socijalne disfunkcije<ref name="mokranjac" />.

Lečenje morfinomanije je vrlo teško, i danas se sprovodi u specijalizovanim ustanovama. Prilikom pokušaja odvikavanja, javlja se [[apstinencijalni sindrom]] koji se sastoji od simptoma suprotnih onima kod hronične intoksikacije morfinom: [[nesanica]], razdražljivost, [[midrijaza]], proliv<ref name="flog" />. Zbog [[tahikardija|tahikardije]] može doći do smrti. Od psihičkih efekata se javljaju [[halucinacija|halucinacije]] i [[paranoja]] koje mogu dovesti do samoubistava<ref name="mokranjac" />. Zbog ovih opasnosti, lečenju morfinomanije (i [[heroin]]omanije) se pristupa pažljivo, kombinacijom [[psihoterapija|psihoterapije]] i postepenog smanjivanja doze ili zamene [[metadon]]om. Cilj uvođenja metadona je da se ovisniku što pre ukine intravenska primena narkotika („skidanje sa igle“), a zatim se sam metadon postepeno ukida. Umesto metadona može da se primenjuje i [[metadil acetat]] koji ima duže dejstvo: jedna doza je dovoljna da otkloni simptome apstinencije za naredna tri dana<ref name="flog" />. Međutim, bez obzira na terapiju, broj povratnika na morfin je jako visok.

== Reference ==
{{reflist}}

== Povezano ==
* [[Opijum]]
* [[Analgezija]]
* [[Bolesti zavisnosti]]
* [[Kodein]], prirodni derivat
* [[Heroin]], polusintetski derivat
* [[Nalokson]], antagonist

== Vanjske veze ==
{{Commonscat|Morphine}}
* [http://www.drugs.com/morphine.html Morfin na Drugs.com] {{en}}
* [http://www.nda.ox.ac.uk/wfsa/html/u03/u03_016.htm Morfin] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20090221152751/http://www.nda.ox.ac.uk/wfsa/html/u03/u03_016.htm |date=2009-02-21 }} {{en}}
* [http://www.rxlist.com/duramorph-drug.htm Morfin na Rx List] {{en}}
* [http://www.narconon.ca/morphine.htm Informacije o zavisnosti i zloupotrebi] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20090307162300/http://narconon.ca/morphine.htm |date=2009-03-07 }} {{en}}

{{grupe lekova}}
{{Opioidi}}

[[Kategorija:Opijati]]
[[Kategorija:Droge]]
[[Kategorija:Heterociklična jedinjenja azota]]
[[Kategorija:Heterociklična jedinjenja kiseonika]]
[[Kategorija:Esencijalni lekovi Svetske zdravstvene organizacije]]
[[Kategorija:Morfinani]]
[[Kategorija:Prirodni opijumski alkaloidi]]
[[Kategorija:Analgetici]]
[[Kategorija:Alkaloidi]]
[[Kategorija:Grecizmi]]