fosterudvikling

Et fosters celler vil normalt efter hver deling blive stadig mere specialiserede; først determinerede til bestemte udviklingsforløb og til sidst differentierede i forskellige celletyper med specialiserede funktioner. For nogle celletyper sker dette efter ret få delinger, mens andre skal gennem mere end 50 delinger. Ved determinering og differentiering inaktiveres dele af ægcellens oprindelig totipotente arvemasse, mens andre dele aktiveres; visse gener kommer fx kun til udtryk i én bestemt celletype.

Under studier af dannelsen af kropssegmenter hos bananfluen Drosophila melanogaster blev der i 1980'erne fundet gener, der virker regulerende på andre gener under fosterudviklingen. Siden er lignende gener beskrevet hos mange andre dyr, bl.a. mennesket. Disse gener indeholder et afsnit, som i modsætning til de fleste andre gener udviser ekstremt få forskelle mellem forskellige dyrearter. Dette afsnit, homeoboxen, koder for 61 aminosyrer, som sidder i enden af de i øvrigt meget forskelligartede genprodukter, og som bevirker, at disse proteiner bindes til DNA.

Mange af de gener, der indeholder en homeobox, er grupperede langs DNA-molekylet i en rækkefølge, der svarer til nogle af fosterets differentieringsprocesser i retning fra hovedet mod halen, et fænomen betegnet colinearitet. Sådanne klynger af homeobox-bærende gener betegnes hos pattedyr Hox-gener. Studiet af sådanne regulatoriske gener er et yderst aktivt forskningsfelt i 1990'erne, og nye typer beskrives løbende.

Med ganske få undtagelser gælder det, at arvemassen bevares uændret gennem en celles udvikling, og at inaktivering derfor kan ophæves, men en celles tilbagevenden til en mindre specialiseret tilstand finder normalt kun sted i forbindelse med særlige tilfælde af heling og regeneration. Højt specialiserede celler har ofte tabt evnen til at dele sig, og da de fleste celler har en levetid, der er kortere end organismens, må de fornys. Dette sker ofte ved rekruttering fra forskellige grupper af stamceller, som grundlægges i fosterlivet, og som i hele organismens levetid leverer nye celler til differentiering. Dette sker ved asymmetriske delinger, hvorved den ene dattercelle forbliver en stamcelle, således at denne gruppe vedligeholdes.

De fleste celler bliver under deres udvikling programmeret til at dø efter et vist tidsrum, eller når de modtager (eller snarere ikke modtager) et bestemt signal fra omgivelserne. En sådan programmeret celledød, apoptose, indgår i mange af fosterets udviklingsprocesser og er led i den løbende celleudskiftning, der finder sted i de fleste af den færdige organismes organer og væv.

De første delinger af ægcellen sker i meget hurtig rækkefølge og betegnes kløvninger, da der ingen vækst finder sted mellem delingerne; de nydannede celler, blastomererne, bliver derfor mindre for hver deling. Tilsammen danner blastomererne en cellehob, hvis udformning og egenskaber repræsenterer grundlæggende evolutionshistoriske skilleveje mellem forskellige dyrerækker og -klasser. Det gælder bl.a. symmetriforholdene i legemets bygningsplan: De mest primitive flercellede dyr, fx gopler, polypdyr og koraller, har man betegnet Radiata, fordi de har en rotationssymmetrisk bygningsplan; alle andre dyr betegnes Bilateria, fordi de anlægges med en tosidet symmetrisk, bilateral, bygningsplan med en forende og en bagende, en bugside og en rygside, samt en højre og en venstre side, der er — eller i hvert fald anlægges — spejlsymmetriske.

En anden vigtig udviklingshistorisk skillevej findes mellem de såkaldte Protostomia og Deuterostomia (se også dyr). Førstnævnte omfatter leddyrene (fx insekter og krebsdyr), bløddyr (fx snegle og blæksprutter) og ledorme (fx regnorme) og kendetegnes bl.a. ved, at blastomererne allerede efter de første delinger er forudbestemt til at danne bestemte legemsdele; tabes et enkelt blastomer, medfører det en manglende udvikling af en del af legemet.

Hos Deuterostomia, som omfatter pighuder (fx søpindsvin og søstjerner) og chordater (og dermed alle hvirveldyr), sker determineringen senere, således at de enkelte blastomerer længere hen i udviklingsforløbet bevarer potentialet for udvikling af en komplet organisme, ligesom organismens bilaterale bygningsplan først fastlægges på et senere trin. Hos Deuterostomia kan der derfor frembringes genetisk identiske kloner ved adskillelse af blastomererne, fx enæggede tvillinger.

Hos krybdyr og fugle er ægcellen meget stor, op til flere cm i diameter, da den indeholder et stort næringsdepot, æggeblommen. Denne deles ikke ved kløvningerne, og blastomererne danner derfor en flad cellemasse på æggeblommens overflade, en blastoderm.

Ægceller med mindre blomme som fx frøæg eller med næsten ingen blomme som fx pattedyræg kløves i reglen fuldstændigt. Blastomererne danner først en kugleformet cellehob, morula, hvori der dannes et lille væskefyldt rum, kløvningshulen (blastocøl).

Hos invertebrater, primitive chordater (fx lancetfisk) samt fisk og padder betegnes denne blæreformede struktur en blastula. I krybdyr- og fugleæg udskiller blastodermen en celleplade, kimskiven, opbygget af to cellelag. I det ene lag (epiblasten) udvikles fosteret, mens resten af cellerne indgår i dannelsen af fosterhinder. Pattedyrenes æg udvikles til en blastocyst. Denne ligner overfladisk set en blastula, men adskiller sig ved, at det ydre cellelag (trofoblasten) ikke indgår i dannelsen af selve fosteret, men senere udvikler fosterhinden chorion og dermed pattedyrenes særlige fosterernæringsorgan, moderkagen. Selve fosteret udvikles fra en lille cellemasse (embryoblasten), der findes på trofoblastens inderside, og som danner en kimskive.

Det næste trin i fosterudviklingen er en udviklingsmæssig nøglebegivenhed: Ved gastruleringen skifter cellerne beliggenhed og grundlægger fosterets ydre og indre overflade samt mellemliggende væv.

Gastrulering ses i sin simpleste form hos fx gopler og polypdyr: Den kugleformede blastula krænges (og vokser) ind i sig selv under dannelse af en poseformet gastrula. Denne er begrænset af to cellelag: et ydre kimblad, ektoderm, og et indre kimblad, endoderm. Gastrulas indre benævnes urtarmen og er gennem urmunden i forbindelse med omgivelserne.

Hos alle højerestående dyr sker der i forbindelse med gastruleringen en fraspaltning af celler, der lejres mellem ekto- og endoderm som et mellemste kimblad, mesoderm. Hos krybdyr, pattedyr og fugle sker gastruleringen ved, at celler vandrer ned gennem en kløft i kimskivens yderste cellelag, den såkaldte primitivstribe, og spreder sig på cellelagets underside. De første celler danner fosteranlæggets endoderm, mens de efterfølgende celler danner mesoderm. Kimskivens yderste celler udgør ektoderm, og kimskiven er nu trelaget.

De celler, der vokser ned gennem den del af primitivstriben, der ligger nærmest kimskivens midte, er af særlig betydning, idet de som en cellestreng vokser frem mod fosterets kommende hovedende og danner notochorden, omkring hvilken rygsøjlen opstår.

Gastruleringen sker ved processer, der er fundamentale for fosterets formdannelse: Celler ændrer form ved omlejringer af deres cytoskelet (se celle); bl.a. primitivstriben dannes ved, at antallet af celler øges, og disse ændrer form fra kubiske til flaskeformede med halsen vendende udad, hvorved der dannes en indbugtning i cellelaget. Celler kan endvidere vandre ved at danne udløbere, som hæfter til andre celler og derefter trækker resten af cellen med sig. Udløbernes tilhæftningssteder bestemmes vha. forskellige typer af celletilhæftningsmolekyler, CAM. Disse er også af afgørende betydning for bindinger mellem cellerne, og under udviklingsforløbet kan celler ændre deres CAM og derved bryde gamle associationer og oprette nye. Gennem kanalforbindelser mellem naboceller, Gap-junctions, kan små signalmolekyler og elektriske strømme passere og dermed koordinere celleaktiviteten; mange celler vil under udviklingen snart oprette, snart afbryde gap-junctions med naboceller.

Efter dannelsen af den trelagede kimskive begynder den primære organogenese, hvorunder de basale vævstyper, de forskellige organsystemer og kropshulerne grundlægges. I samme periode undergår fosteret forskellige krumninger på langs og på tværs, og legemet antager grundtrækkene af sin færdige form. Hos de amniote dyr færdiggøres anlæggene til fosterhinderne.

Hver af de tre kimblade er i store træk bestemt (determinerede) for udvikling af bestemte vævstyper og organer. Ektodermen er således ophav til fosterets hud og de strukturer, der udvikles herfra (hår, negle og forskellige hudkirtler), samt til hele nervesystemet. Endodermen er ophav til fordøjelseskanalen og dens kirtler. En del af mesodermen danner udgangspunkt for udvikling af bevægeapparatet (skelet, led og muskler) og bindevævene, mens andre dele giver ophav til nyrer, urinveje og kønsorganer samt til kropshulerne i de dyr, der er udstyret med sådanne.

Induktion er af fundamental betydning i organogenesen. Ved induktion påvirker nærtliggende celler hinandens videre udvikling vha. kemiske signaler. Induktion sker i mange tilfælde ved, at celler udskiller vækstfaktorer, som bindes til andre celler. Den samme vækstfaktor kan have forskellige virkninger på forskellige celler, alt afhængigt af typen af receptor, der opfanger signalet. Den samme celle vil desuden normalt være påvirket af flere vækstfaktorer samtidig, og den relative styrke af disse forskellige påvirkninger bestemmer differentieringens videre retning.

En celles differentiering er ofte overordnet bestemt af dens position i forhold til et eller flere "referencepunkter". De bagvedliggende mekanismer er langt fra klarlagt, men vides i visse tilfælde at bero på, at celler i et referencepunkt udskiller et stof, et morfogen, som diffunderer ud i omgivelserne, hvorfor morfogenets koncentration aftager med afstanden til kilden og således fungerer som et afstandsmål i forhold til referencepunktet.

Befrugtningen af menneskets æg finder sted i æggelederen 12-24 timer efter ægløsningen, der i reglen finder sted ca. 14 dage efter den sidste menstruations første dag. Graviditetens længde, gestationsperioden, regnes fra sidste menstruations første dag og er i gennemsnit 280 dage (40 uger), hvoraf fosterets udvikling altså varer 266 dage (38 uger). Se også fødsel og graviditet.

Æggets kløvninger begynder straks, og ægget har ved ankomsten til livmoderhulen ca. 3 dage senere nået morulastadiet og ca. 1 dag senere blastocyststadiet. Implantationen i livmoderslimhinden finder sted 5¹/₂-6 dage efter ægløsningen; der er på dette tidspunkt dannet en kimskive, og dannelsen af amnionhulen er påbegyndt.

Primitivstriben kan skelnes fra omkring 14. dag, da gastruleringen begynder. Kimskiven med amnionhule og blommesæk er dannet 2-3 dage senere, hvorefter organogenesen indledes med dannelsen af anlæg til nervesystemet. På dette tidspunkt har livmoderslimhinden lukket sig helt over embryoet, som er begyndt at nedbryde moderens blodkar som det første trin i dannelsen af moderkagen.

De første somitter dannes på 20.-dagen, og omkring udgangen af 4. uge dannes de sidste somitter, og neuruleringen er afsluttet. I begyndelsen af 5. uge dannes ekstremitetsknopperne, de forreste lidt før de bageste. Fosteret er nu ca 8 mm langt.

Frem til udgangen af 8. uge afsluttes anlægget af næsten alle organsystemer, hvis videre udvikling nu i store træk består i vækst og afsluttende differentiering af cellerne. Fosteret har på dette tidspunkt nået en længde på ca. 30 mm. Perioden op til og med 8. uge betegnes ofte embryonalperioden, mens den resterende periode frem til fødslen betegnes føtalperioden.

Op til omkring 30. uge er et for tidligt født fosters overlevelseschancer små, idet lungerne op til det tidspunkt er utilstrækkeligt udviklede, ligesom centralnervesystemets udvikling er utilstrækkelig til at sikre den overordnede styring af livsvigtige legemsfunktioner.

Fosterets udvikling kan påvirkes af ydre forhold på flere måder. Misdannelser kan opstå som følge af infektioner eller kemiske påvirkninger, som forstyrrer de morfogenetiske processer. Fosteret er særlig følsomt for sådanne påvirkninger under dannelsen af organanlæggene i 3.-8. uge, dvs. frem til embryonalperiodens afslutning. Denne periode er rig på kritiske begivenheder, som, hvis de forløber forkert eller udebliver, medfører afsporing af et følgende udviklingsforløb, da forløbet ikke kan gå om.

Under føtalperioden kan væksten og modningen af organerne påvirkes, navnlig af forhold i moderens organisme. Velkendt er den markant lavere fødselsvægt af børn født af storrygende mødre og den hæmmede udvikling af centralnervesystemet hos børn født af alkoholiserede mødre. En interessant nyere teori går ud på, at fosteret hen imod graviditetens afslutning forbereder sig på livet efter fødslen ved at "tage pejling" efter moderens ernæringstilstand. Ifølge denne teori grundlægges visse stofskiftesygdomme senere i livet, især diabetes og de heraf afledte sygdomme, ved en uhensigtsmæssig justering af bl.a. leverens stofomsætningskapacitet hos børn, der er født af underernærede mødre, og som senere lever et liv med rigeligt fødetilbud.