Како син на познатиот голман на Барселона и Атлетико Мадрид, Мигел Реина, Пепе Реина ја започнал својата кариера со младинскиот тим во Барселона и го направил своето деби во Ла Лига во сезоната 2000-01. Тој потпишал за Виљареал во 2002 година, освојувајќи го Купот на Интертото на УЕФА двапати. Реина се преселил во ФК Ливерпул и го имал своето деби во УЕФА Суперкупот 2005, што го освоил Ливерпул. Тој веднаш станал прв голман во тимот. Во 2007, тој стигнал до финалето на Лигата на Шампионите со Ливерпул, но Ливерпул загубил од Милан.
После осум последователни сезони како голман на Ливерпул, Реина ја поминал сезоната 2013-14 на позајмица во ФК Наполи, каде што бил повторно со Рафаел Бенитез, тренерот со кој заедно бил и во Ливерпул во 2005 година. За време на неговиот наем во Неапол, Реина бил дел од тимот што го освоил купот на Италија во 2014 година. Во 2018 година потпишал за ФК Милан. Во 2020 година бил позајмен на ФК Астон Вила.
На меѓународно ниво, Реина играл за младинскиот тим на Шпанија, освојувајќи го Европското фудбалско првенство под 17 години во 1999 година. Го имал своето деби во 2005 година, и генерално бил избран како втор голман зад Икер Касиљас. Тој бил дел од шпанската репрезентација за Светското првенство во 2006 година. Тој подоцна бил дел и од репреентацијата која го освоила Светското првенство во 2010 година и Европското првенство во 2012 година.