TNF-α
TNF-α, TNF-alfa (od ang. tumor necrosis factor α), czynnik martwicy nowotworów (dosł. czynnik martwicy guza), kachektyna lub kacheksyna (od łac. cachexia lub ang. cachectin, wyniszczenie) – cytokina (z nadrodziny TNFSFL[1]) związana z procesem zapalnym, produkowana głównie przez aktywne monocyty i makrofagi oraz w znacznie mniejszych ilościach przez inne tkanki (adipocyty, keratynocyty, fibroblasty, neutrofile, mastocyty oraz niektóre limfocyty).
Budowa
[edytuj | edytuj kod]Z biochemicznego punktu widzenia TNF-α jest glikoproteiną złożoną ze 182 aminokwasów, która powstaje w wyniku modyfikacji potranslacyjnej 212-aminokwasowego polipeptydu. Istnieją również krótsze lub dłuższe izoformy produkowane przez inne tkanki.
Gen
[edytuj | edytuj kod]Ludzki gen TNF-α (TNF, TNFA) został sklonowany w 1985 roku[2]. Znajduje się na chromosomie 6 w pozycji p21.3, ma wielkość ok. 3 kpz i zawiera 4 eksony. Ostatni ekson wykazuje 56% podobieństwa do genu LTA (limfotoksyna alfa, TNFB), również kodującego białko wydzielnicze[3]. 3' UTR TNFα zawiera ARE (AU-rich element).
Fizjologia
[edytuj | edytuj kod]TNF-α wywiera wpływ na komórki, łącząc się z odpowiednim receptorem na powierzchni błony komórkowej. Dotychczas zidentyfikowano dwa typy takich receptorów:
- TNF-R1 (czyli białko p55 - od masy cząsteczki 55 kDa)
- TNF-R2 (czyli białko p75).
Receptory te znaleziono między innymi na komórkach immunokompetentnych. Pobudzenie tych receptorów pobudza te komórki do produkcji i uwalniania cytokin.
Działanie TNF-α
[edytuj | edytuj kod]- Działa cytotoksycznie na wiele linii komórek nowotworowych (stąd nazwa) oraz komórki zakażone patogenami.
- Poprzez swoje receptory (o ile są one obecne na komórce nowotworowej) uruchamia kaskadę kwasu arachidonowego, co prowadzi do wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia wolnych rodników i doprowadza do śmierci komórek (apoptozy).
- Pobudza wątrobę do produkcji białek ostrej fazy, w tym CRP.
- Zwiększa insulinooporność tkanek obwodowych.
- Stymuluje fagocytozę.
- Przyciąga neutrofile.
Patofizjologia
[edytuj | edytuj kod]Nadmierne wydzielanie TNF-α łączy się ze zwiększoną podatnością na alergie i zapadalnością na astmę. Zaburzenia w produkcji TNF-α (zwłaszcza nadmierna produkcja) łączone są z nowotworami oraz innymi chorobami, głównie autoimmunologicznymi (np. z chorobą Leśniowskiego-Crohna). Wyindukowane wydzielanie TNF-α może doprowadzić do wyniszczenia nowotworowego.
Wiele zagadnień dotyczących tego białka nie zostało dotąd rozwiązanych.
Modulowanie aktywności TNF-α
[edytuj | edytuj kod]Obniżanie aktywności
[edytuj | edytuj kod]W leczeniu szeregu chorób autoimmunologicznych i związanych z przewlekłym, destrukcyjnym zapaleniem wykorzystuje się leki, które określamy jako inhibitory TNF.
Inhibitory TNF można podzielić na 2 grupy:
- przeciwciała monoklonalne przeciwko TNF-α, blokujące działanie cytokiny przez bezpośrednie przyłączenie się i unieczynnianie
- białko fuzyjne łączące w sobie rozpuszczalny receptor dla TNF-α i immunoglobulinę IgG1
Do pierwszej grupy zalicza się, między innymi:
- infliksymab, posiada w Polsce wskazania do leczenia następujących chorób[4]:
- reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)
- czynna postać choroby Leśniowskiego-Crohna
- ciężkie czynne zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa
- aktywna i postępująca postać łuszczycowego zapalenia stawów
- umiarkowana lub ciężka łuszczyca plackowata u dorosłych
- czynna ciężka postać wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci
- golimumab, posiada w Polsce następujące wskazania[5]:
- czynne, umiarkowane i ciężkie reumatoidalne zapalenie stawów (w skojarzeniu z metotreksatem)
- aktywna i postępująca postać łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych (w monoterapii lub skojarzeniu z metotreksatem)
- ciężkie, czynne zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa u dorosłych
- adalimumab, posiada w Polsce wskazania do leczenia następujących chorób[6]:
- czynne umiarkowane i ciężkie reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) u dorosłych
- czynne, wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, u dzieci i młodzieży
- czynna postać zapalenia stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych po 6. roku życia
- czynne i postępujące łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych
- umiarkowana i ciężka przewlekła postać łuszczycy zwykłej (plackowatej) u dorosłych i dzieci od 4. roku życia
- ciężkie, czynne zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa
- ciężka osiowa spondyloartropatia bez cech zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa
- umiarkowana do ciężkiej czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dorosłych i dzieci w wieku 6-17 lat
- umiarkowane do ciężkiego czynne wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dorosłych
- czynne, umiarkowane i ciężkie, ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych (trądzik odwrócony) u dorosłych
- nieinfekcyjne zapalenie błony naczyniowej oka u dorosłych
- certolizumab pegol, posiada w Polsce wskazania do leczenia następujących chorób[7]:
- czynne umiarkowane i ciężkie reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) u dorosłych
- czynne łuszczycowe zapalenia stawów u dorosłych
- ciężkie, czynne zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa
- ciężka osiowa spondyloartropatia bez cech zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa
a do drugiej grupy należy:
- etanercept, który posiada w Polsce wskazania do leczenia następujących chorób[8]:
- czynne umiarkowane i ciężkie reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) u dorosłych
- wielostawowe zapalenie stawów (z obecnością czynnika reumatoidalnego lub bez jego obecności)
- rozwinięte, skąpostawowe zapalenie stawów u dzieci po 2. roku życia
- łuszczycowe zapalenie stawów u młodzieży po 12. roku życia
- zapalenie stawów na tle zapalenia przyczepów ścięgnistych u młodzieży po 12. roku życia
- czynne łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych
- ciężkie, czynne zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa
- ciężka osiowa spondyloartropatia bez cech zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa
- łuszczyca zwykła (plackowata) o umiarkowanym lub ciężkim przebiegu u dorosłych
- przewlekła, ciężka postacią łuszczycy zwykłej (plackowatej) u dzieci po 6. roku życia
Hamowanie produkcji
[edytuj | edytuj kod]Od niedawna pojawia się coraz więcej informacji na temat środków hamujących wytwarzanie tej cytokiny. Przykładami takich substancji są:
- kurkumina[9][10][11][12]
- katechiny z herbaty
- bupropion (lek przeciwdepresyjny o działaniu dopaminergiczno-noradrenergicznym)[13]
- fluoksetyna (lek przeciwdepresyjny z grupy SSRI)[14]
- agonisty receptora 5-HT2A[15].
Okazuje się, że aktywacja receptora serotoniny 5-HT2A powoduje nadzwyczaj potężne zahamowanie wydzielania TNF-α i może zablokować proces zapalny nawet kilka godzin po nagłym jego wywołaniu[15]. Dalsze badania nad tym zjawiskiem mogą jednak, paradoksalnie, napotkać przeszkody natury czysto kulturowej, z powodu uprzedzeń znacznej części społeczeństwa wobec agonistów receptora 5-HT2A (środki te mają zwykle silne działanie psychodeliczne, niepożądane w terapii).
Podwyższanie aktywności
[edytuj | edytuj kod]Niektóre substancje mają właściwości zwiększające produkcję TNF-alfa, na przykład:
- mirtazapina[16]
- niektóre neuroleptyki.
Zobacz też
[edytuj | edytuj kod]Przypisy
[edytuj | edytuj kod]- ↑ Jakub Gołąb, Marek Jakóbisiak, Witold Lasek, Tomasz Stokłosa: Immunologia. Warszawa: Wydawnictwo Naukowe PWN, 2007, s. 143. ISBN 978-83-01-15154-6.
- ↑ LJ. Old. Tumor necrosis factor (TNF).. „Science”. 230 (4726), s. 630-2, Nov 1985. PMID: 2413547.
- ↑ GE. Nedwin, SL. Naylor, AY. Sakaguchi, D. Smith i inni. Human lymphotoxin and tumor necrosis factor genes: structure, homology and chromosomal localization.. „Nucleic Acids Res”. 13 (17), s. 6361-73, Sep 1985. PMID: 2995927.
- ↑ Infliksymab w bazie leków Medycyny Praktycznej (online), dostęp 12-09-2017
- ↑ Golimumab w bazie leków Medycyny Praktycznej (online), dostęp 06-10-2017
- ↑ Adalimumab w bazie leków Medycyny Praktycznej (online), dostęp 12-09-2017
- ↑ Certolizumab pegol w bazie leków Medycyny Praktycznej (online), dostęp 12-09-2017
- ↑ Etanercept w bazie leków Medycyny Praktycznej (online), dostęp 12-09-2017
- ↑ AM. Siddiqui, X. Cui, R. Wu, W. Dong i inni. The anti-inflammatory effect of curcumin in an experimental model of sepsis is mediated by up-regulation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma.. „Crit Care Med”. 34 (7), s. 1874-82, Jul 2006. DOI: 10.1097/01.CCM.0000221921.71300.BF. PMID: 16715036.
- ↑ P. Okunieff, J. Xu, D. Hu, W. Liu i inni. Curcumin protects against radiation-induced acute and chronic cutaneous toxicity in mice and decreases mRNA expression of inflammatory and fibrogenic cytokines.. „Int J Radiat Oncol Biol Phys”. 65 (3), s. 890-8, Jul 2006. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2006.03.025. PMID: 16751071.
- ↑ A. Gulcubuk, K. Altunatmaz, K. Sonmez, D. Haktanir-Yatkin i inni. Effects of curcumin on tumour necrosis factor-alpha and interleukin-6 in the late phase of experimental acute pancreatitis.. „J Vet Med A Physiol Pathol Clin Med”. 53 (1), s. 49-54, Feb 2006. DOI: 10.1111/j.1439-0442.2006.00786.x. PMID: 16411910.
- ↑ RC. Lantz, GJ. Chen, AM. Solyom, SD. Jolad i inni. The effect of turmeric extracts on inflammatory mediator production.. „Phytomedicine”. 12 (6-7), s. 445-52, Jun 2005. PMID: 16008121.
- ↑ D. Brustolim, R. Ribeiro-dos-Santos, RE. Kast, EL. Altschuler i inni. A new chapter opens in anti-inflammatory treatments: the antidepressant bupropion lowers production of tumor necrosis factor-alpha and interferon-gamma in mice.. „Int Immunopharmacol”. 6 (6), s. 903-7, Jun 2006. DOI: 10.1016/j.intimp.2005.12.007. PMID: 16644475.
- ↑ M. Maes, G. Kenis, M. Kubera, M. De Baets i inni. The negative immunoregulatory effects of fluoxetine in relation to the cAMP-dependent PKA pathway.. „Int Immunopharmacol”. 5 (3), s. 609-18, Mar 2005. DOI: 10.1016/j.intimp.2004.11.008. PMID: 15683856.
- ↑ a b B. Yu, J. Becnel, M. Zerfaoui, R. Rohatgi i inni. Serotonin 5-hydroxytryptamine(2A) receptor activation suppresses tumor necrosis factor-alpha-induced inflammation with extraordinary potency.. „J Pharmacol Exp Ther”. 327 (2), s. 316-23, Nov 2008. DOI: 10.1124/jpet.108.143461. PMID: 18708586.
- ↑ Berthold-Losleben M., Himmerich H. The TNF-alpha System: Functional Aspects in Depression, Narcolepsy and Psychopharmacology.. „Current neuropharmacology”. 3 (6), s. 193–202, wrzesień 2008. DOI: 10.2174/157015908785777238. PMID: 19506720.
